楚怀王 (曹征 饰)
楚威王和楚威后的嫡子，芈月同父异母的哥哥。因为母亲的纵容，养成他昏庸好色的性格，以致于楚威王为后继无人而担忧，曾想改立太子却被楚威后阻拦。早期被楚威后操纵，为王以后又被郑袖操纵。他在国事上极度无能，贪图张仪的许诺，轻率在四周树敌，最终当秦国逼迫时失去了所有的盟友，只能一步步割地赔款，将楚威王征战的江山一步步丢掉。他的轻信使得他一再上当，最后被芈月骗到秦国囚禁，以致于秦兵入境攻城掠地，国都被占，堂堂大楚，险些就灭亡在他的手中，然而他在最后一刻终于爆发了君王的自尊，拒绝臣服跳下高台自杀。
楚怀王的饰演者曹征介绍：
曹征(Alvin)，1984年4月20日出生于河南省焦作市，中国内地影视演员，毕业于北京电影学院表演本科。2009年，因在电视剧《神探狄仁杰前传》中饰演狄光远而走红。2004年，主演古装剧《八大豪侠》。2006年，主演电视剧《家在洹上》。2011年，主演都市剧《独生子女的婆婆妈妈》。2013年，出演战争剧《战火连天》。
白起 (曾虹畅 饰)
白起，天生的军事家，对战争有着野性的直觉，他是把绝世好刀，但却不是普通人可以掌握的。他从小流浪养成野性中足，甚至与狼群同行，芈月在义渠王的手中救下了这匹草原上的孤狼，把他交给魏冉在军中培养，并将他托名芈氏族人白公胜的子孙，起名白起。白起迅速成长为军事的天才，为秦国霸业创下不世之功。芈月对白起有救命之恩，发现了白起的才华，白起对芈月忠诚而依恋，然而白起的桀骜不驯和嗜血好杀，却也带来严重的政治后患，令得芈月弃之不舍，用之难掌。然而一个天才的政治家能够掌握各种不同的人才，她能有效地控制住白起为已效命，但她死后，她的儿子嬴稷无法能够掌握白起这把绝世之刀，失控的白起制造了长平之战的血案，也折落了自己。
白起的饰演者曾虹畅介绍：
曾虹畅，出生于四川省泸州市，毕业于中央戏剧学院表演系，中国内地男演员。2011年参演都市家庭剧《儿女情更长》。随后在张多福执导的情感剧《我叫王土地》中饰演王种子。2012年主演微电影《门》，还出演了传奇抗日史诗剧《刀客家族的女人》。2013年参演传奇大戏《爸爸父亲爹》饰演李秋成。2014年参演古装仙侠玄幻剧《花千骨》。
向氏 (孙茜 饰)
向氏是芈月的生母，楚威王宠妃莒姬的滕侍，她被无子的莒姬作为固宠代孕的工具献给楚威王，怀孕时却因为“霸星出世”天象预言，而成为楚威后的眼中钉，在万众瞩目中她生下被预言为“霸星”的孩子，却不料竟是个女儿，令得楚威王大失所望，从此备受冷落，在莒姬的运用上，她再次怀孕，生下儿子芈戎，却又被莒姬抱走收为养子与芈槐争位，更令楚威后生恨。她是一个不幸的女人，在后宫的争斗中，她一退再退，却往往被命运捉弄。楚威王死后，楚威后借机报复，恶意将她嫁给最底层最残暴的军卒魏甲为妻，她在受虐中生下幼子魏冉。为了女儿和儿子的前程，她被迫服毒自杀而死。她对于芈月来说就是一面失败的镜子，她一生悲惨的命运令得芈月一生警惕，如履薄冰。芈月发誓绝对不让母亲的命运在自己身上重演，从而使得芈月每到绝望时便奋起抗争，直至登上权力的最高峰。
向氏的饰演者孙茜介绍：
孙茜，北京人民艺术剧院青年演员，是继徐帆、宋丹丹之后北京人艺的后起之秀。因在电视剧《后宫甄嬛传》中饰演槿汐一角被广大观众熟知。孙茜毕业于中国传媒大学表演系。2004年，参演首部电视剧《逆水寒》。2010年孙茜在《金婚风雨情》里饰演男主角耿直的妹妹耿玲。2012年，在电视剧《后宫甄嬛传》中饰演崔槿汐。 2013年，凭借《长白山下我的家》夺得第五届“新农村电视艺术节”“最佳女主角”金牛奖，凭借话剧《甲子园》获得第三届话剧表演学院奖最佳主角奖。
嬴稷 (朱一龙 饰)
秦惠文王与芈月之子，不论是在步步杀机的秦宫，还是在风霜雪雨的逃亡之途，或者是在燕国的患难与共，还是秦国的母后摄政，他是占据芈月生命最长久的人，这些经历让他和母亲结为一种极为亲密的感情，让他对母亲爱幕敬仰服从之外，又有一种奇特独占欲。所以对后来母亲嫁与义渠王，有着极度排斥的心理，演变成他和义渠王的矛盾越来越激烈，以致于芈月只能够在他与义渠王之间选择其一。本以为义渠王死后，他可以拥有母亲全都的爱，但却没有想到芈月把失去义渠王的愧疚倾注于她与义渠王的两个儿子嬴芾和嬴悝身上，甚至因此不立太子安国君，甚至要传位于嬴芾。令得嬴稷终于在做了五十多年的孝顺儿子以后，第一次也是最后一次反抗了母亲的安排，他发动政变夺权，只为让自己的儿子为太子，为的是不让嬴氏血脉终结，但同时又对母亲心怀愧疚，向母亲献上九鼎，为了母亲起陵寝，打造兵马俑以入葬。
嬴稷的饰演者朱一龙介绍：
朱一龙，1988年4月16日出生于湖北武汉，中国内地男演员，毕业于北京电影学院2006级表演系本科。2009年出演电影《再生缘》;2010年主演亚洲首部IMAX3D电影《大明宫传奇》，在剧中饰演君实将军，同年，出演明朝宫廷剧《大明嫔妃》;2012年主演电视剧《家宴》，饰演冯豆子。2013年主演民国情感剧《情定三生》，在剧中饰演迟瑞。2014年3月出演都市青春剧《我的爱对你说》，饰演樊伟;9月出演古龙武侠巨制《萧十一郎》，饰演连城璧;10月出演大型古装历史剧《芈月传》，饰演秦王嬴稷。2015年3月主演大型都市情感轻喜剧《御姐归来》，在剧中饰演男一号何开心2015年6月主演古龙武侠巨制《边城浪子》，饰演男一号傅红雪2015年9月出演由《鬼望坡》改编的《育婴室》3D电影，饰演男一号蒙少晖
香儿 (陈楚月 饰)
芈月的大丫鬟，芈月的心腹，历经青年、中年直至老年，伴芈月走过了坎坷而又传奇的一生，也在芈月的关键性转折部分起到了关键性的作用。
香儿的饰演者陈楚月介绍：
陈楚月，原名陈世颂，中国内地新生代女演员，1992年2月11日出生于安徽省淮南市，现就读于上海戏剧学院2010级表演系本科班。2012年饰演十八大献礼片《绝对忠诚》剧中女主角田晓梅正式进入演艺圈。2013年出演华策影视作品《大当家》中敢爱敢恨、叛逆的程家大小姐程细雨;同年，主演励志探险青春剧《红色青橄榄》女主角葛家琦。
魏冉 (张钧涵 饰)
芈月的生母向氏改嫁小卒魏甲后生的儿子，从小出生在市井，目睹生母的受虐和生父的残暴，因为楚怀王的荒淫，生母自杀生父被当成替罪羊，而他也被同母异父的姐姐芈月收养入宫，又跟着她一直到了秦国。芈月是他生命中唯一的亲人和保护者，他从小立誓要长大保护姐姐，为此他苦练兵法，浴血奋战，终于在秦国拥有了不可忽视的军方力量，扶持着芈月登上太后的宝座。他也是为芈月征伐天下的得力干将，后封穣候。
魏冉的饰演者张钧涵介绍：
张钧涵，1984年8月15日出生于辽宁鞍山，中国内地男演员，毕业于北京电影学院2004级表演学院本科班，2008年出演电视剧《朋友的朋友是朋友》进入娱乐圈;2010年主演《广府太极传奇》崭露头角;2012年因在《东北往事》中担任男主角'赵红兵"而走红;2013年主演《唐朝好男人》系列。2014年，出演乐视网自制剧《整垮前男友》。2014年9月12日，张钧涵出演由郑晓龙执导的后宫剧《芈月传》，饰演孙俪在剧中同母异父的弟弟魏冉,备受期待。